2月，我校松山湖医工融合创新中心、化学工程与能源技术学院王晓季教授团队在有机化学TOP期刊Organic Letters上在线发表题为Copper-Catalyzed Intermolecular Aminotrifluoromethylation of Alkenes with Free Anilines的最新研究成果。化学工程能源与技术学院青年教师鱼章龙博士为论文的第一作者，45612藏宝阁资料为论文的第一单位，研究得到国家自然科学基金，粤莞区域联合基金等多个项目的资助。

含氮和含氟结构单元在现代药物化学中具有重要地位，82%的新小分子药物含有氮原子，34%含有氟取代基。三氟甲基（CF₃）基团能够显著改善化合物的亲脂性、代谢稳定性和生物利用度，因此开发能够同时引入CF₃基团和构建C-N键的方法对药物发现具有重要意义。研究团队提出了一种铜催化的分子间氨-三氟甲基化策略，旨在实现游离苯胺与烯烃的高效偶联。该设计基于铜/三齿N,N,P-配体催化体系，通过合理的配体设计和反应条件优化，为β-三氟甲基胺类化合物的合成提供通用平台。

图1. β-三氟甲基胺类化合物的重要性及其合成策略

该方法的合成应用价值通过多个方面得到体现：首先，成功实现了对药物衍生物的后期官能团化，为药物先导化合物的结构修饰提供了新策略；其次，能够高效构建含氮季碳中心，这类结构在生物活性天然产物和药物分子中广泛存在；此外，方法对吡啶、噻吩等杂环体系具有良好的兼容性，拓展了其在杂环化合物合成中的应用前景。这些应用实例充分展示了该方法在药物化学和有机合成中的重要价值。

图2. 在非活化烯烃和药物分子后修饰中的应用

机理研究表明反应经历自由基途径。自由基捕获实验证实TEMPO完全抑制反应进行；自由基钟实验观察到环丁基碳中心自由基的开环产物，为碳中心自由基中间体的存在提供了直接证据。基于实验结果，提出了合理的催化循环：铜(I)催化剂与苯胺形成酰胺铜(I)中间体，通过单电子转移过程活化Togni试剂I生成CF₃自由基和铜(II)物种；CF₃自由基加成到烯烃末端生成苄基自由基中间体；该自由基与铜(II)物种相互作用得到氨三氟甲基化产物，同时再生铜(I)催化剂完成催化循环。

图3. 控制实验和反应可能的机理

本研究发展了一种高效、通用的铜催化烯烃分子间氨三氟甲基化反应。该方法首次实现了对各类电子性质苯胺（从缺电子到富电子）的广谱兼容，同时适用于活化烯烃、非活化烯烃以及α-取代烯烃，成功构建了含氮季碳中心。该策略为β-三氟甲基胺类化合物的合成提供了强大平台，在药物后期官能团化中展现出重要应用价值。

论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5c05422

（撰稿：鱼章龙；一审：王晓季； 二审：詹春燕； 三审：李长平）